寵物外用抗微生物藥藥效評價試驗技術(shù)指導原則

一、概述

（一）定義與目的  

寵物（犬、貓等）外用抗微生物藥是指治療寵物皮膚（或耳）的細菌感染、真菌感染或細菌真菌混合感染的外用抗微生物藥。寵物外用抗微生物藥藥效評價試驗是寵物外用抗微生物藥的劑量確定試驗，也稱Ⅱ期臨床試驗，目的是通過觀察不同劑量的受試藥物對適應癥的抗微生物效果，確定受試藥物的治療作用和劑量。

（二）適用范圍

本指導原則適用于治療寵物皮膚細菌和真菌的外用抗微生物藥。一般應采用人工誘發(fā)感染病例，條件不允許時可選擇自然感染病例，按每種適應癥分別進行試驗。

二、試驗設計

（一）試驗動物

1.品種：應與受試藥物擬用的動物相同，品種不限，注明動物品種、體型、體重、性別和年齡。避免使用可能過敏或中毒的動物。一般應為成年動物，若藥物擬用于幼齡動物，則需要選擇幼齡動物。

2.來源：選用人工誘發(fā)感染時，應選用健康動物，從有實驗動物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購買。如果沒有資質(zhì)證明，動物應來源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗。選用符合受試藥物目標適應癥的自然感染病例，應來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范，動物主人能較好執(zhí)行臨床獸醫(yī)醫(yī)囑。

3.數(shù)量：采用人工誘發(fā)感染，每組不少于10只；選用自然感染病例，每組不少于30只。

4.動物選擇標準

（1）人工誘發(fā)感染病例：選用健康成年動物，用人工接種致病微生物的方法引起皮膚（或耳）的炎癥，觀察用藥前后病變情況。

（2）自然感染病例：試驗前制定試驗動物的選擇標準，注明其品種、體型、體重、性別和年齡，應檢查試驗動物的血液常規(guī)和血糖值。試驗前2周內(nèi)用過藥物的動物、患過傳染病和過敏癥的動物、白細胞總數(shù)低于正常值范圍的動物和空腹血糖值高于正常值范圍的動物，均不應入選。

對于自然感染病例，臨床觀察確定患部的炎癥狀況后，應通過實驗室檢查，確定皮膚（或耳）病的主要致病菌（細菌、真菌或細菌與真菌混合感染）的種類；觀察并記錄靶動物患部炎癥狀況，如紅疹、皮屑、脫毛、斷毛、無毛、膿疹、干濕度等。通過微生物學分離培養(yǎng)技術(shù)分離致病菌，并進行相應的微生物學鑒定，細菌分離陽性率達到80％以上。

對于患瘙癢的動物，必須采取有效措施防止靶動物啃咬或舔患部。

5.病例淘汰標準：使用受試藥物不足推薦給藥療程的動物、因伴發(fā)其他疾病而需要聯(lián)合用藥、或中斷治療的動物，均應予以淘汰。

（二）試驗藥物

1.受試藥物：受試藥物應與擬上市的制劑完全一致，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標準，有合乎規(guī)定格式的說明書。受試藥物應來源于同一批號，由申報單位自行研制并在GMP驗收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認定的其他獸藥檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗合格報告。

2.對照藥物：對照藥物應當是已經(jīng)在我國批準上市，與受試藥物作用相似、適應癥相同的藥物。由申報單位提供，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認定的其他獸藥檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗合格報告。

（三）給藥方案

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時間和療程等。對照藥物應嚴格按照批準的說明書給藥。

（四）試驗周期

按照受試藥物的適應癥與用藥說明，根據(jù)癥狀的變化情況給藥；試驗用藥的時間至少為推薦的用藥時間。

對于自然感染病例，停藥后7天內(nèi)至少隨訪1次。

（五）試驗分組

1.選用人工誘發(fā)感染，單方制劑試驗要求分成以下六組：

（1）空白對照（不感染不給藥）組；

（2）感染不給藥組（陰性對照組）；

（3）受試藥物推薦劑量加倍組；

（4）受試藥物推薦劑量組；

（5）受試藥物推薦劑量減半組；

（6）藥物對照組（陽性對照組）。

2.選用自然感染病例，單方制劑試驗要求分成以下五組：

（1）空白對照（不給藥）組；

（2）受試藥物推薦劑量加倍組；

（3）受試藥物推薦劑量組；

（4）受試藥物推薦劑量減半組；

（5）藥物對照組（陽性對照組）。

3.如為復方制劑還應增設單個藥物的推薦劑量組。

（六）觀察指標

詳細觀察并記錄試驗開始前、試驗開始后、給藥過程中和停藥后各個階段受試動物的生理狀態(tài)、臨床癥狀以及臨床癥狀的發(fā)生、發(fā)展、消失和轉(zhuǎn)歸情況；并按照試驗設計檢測必要的血液常規(guī)指標和生化指標；檢測與皮膚（或耳）抗菌效果有關(guān)的指標，并盡量使用定量指標來評估藥效。

1.臨床全身檢查

問診：對于自然發(fā)病的病例，應當進行問診；記錄發(fā)病時間、病程、是否用藥（已經(jīng)用過藥物的動物被淘汰）；試驗動物是否患過其他疾病，尤其是傳染病和過敏癥的動物應被淘汰。

視診：試驗動物的鼻頭的顏色和干濕度、眼分泌物的多少、是否過度消瘦、皮膚病變部位、有無抽搐、可視粘膜的顏色等。

觸診：皮膚患部的基本情況，是否疼痛等。

聽診：呼吸數(shù)與節(jié)律、心搏數(shù)與心律等。

嗅診：皮膚患部是否有異味。

2.局部檢查

皮膚患部：紅疹的數(shù)量、膿疹的數(shù)量、皮屑的多少、脫毛程度、斷毛情況、患部是否無毛、患部的干濕度等。

耳部：耳垢的顏色和數(shù)量、耳道分泌物的多少和干濕度、耳道是否有異味。

3.皮膚刮片檢查

根據(jù)受試藥物的使用說明，如果需要做皮膚細胞學檢查的，應進行皮膚刮片的細胞學檢查。

4.皮膚（或耳）主要致病微生物的檢查

在給藥前、給藥中和療程結(jié)束后，至少進行三次致病細菌（或真菌）的分離鑒定。

（七）統(tǒng)計分析

選擇合適的統(tǒng)計分析程序，對數(shù)據(jù)進行分析。將受試藥物組間、受試藥物組與對照組（空白對照組、藥物對照組或感染不給藥組）進行顯著性比較，確定受試藥物的治療效果及其劑量。

（八）結(jié)果評價

動物的臨床藥效試驗結(jié)果按下列標準評價：

1.治愈：用藥后，皮膚（或耳）的致病細菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率≥95%，同時炎性分泌物顯著消失，患部無異味，紅疹、皮屑、膿疹等顯著消失，瘙癢癥狀顯著消失。

2.顯效：用藥后，皮膚（或耳）的致病細菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率≥80%，同時炎性分泌物明顯消失，患部無異味，紅疹、皮屑、膿疹等明顯消失，瘙癢癥狀明顯消失。

3.有效：用藥后，皮膚（或耳）的致病細菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率≥60%，同時炎性分泌物有所減少，患部基本無異味，紅疹、皮屑、膿疹等有所減少，瘙癢癥狀有所減輕。

4.無效：用藥后，皮膚（或耳部）的致病細菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率<60%，同時炎性分泌物依然存在，患部仍有異味，紅疹、皮屑、膿疹等未見減少，患部仍有明顯的瘙癢癥狀。

三、試驗報告

為公正、科學地評價藥物療效，對試驗報告內(nèi)容做如下要求：

1.試驗目的。

2.試驗時間與地點。

3.試驗設計者、負責人、參加者姓名和電子郵箱。

4.對照藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)批號和用法與用量。受試藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號等。

5.總結(jié)評價該藥物的療效，確認受試藥物的適應癥、推薦劑量、給藥方法、給藥次數(shù)和給藥間隔等。

6.試驗數(shù)據(jù)，應有詳細的試驗原始記錄。原始資料保存處、聯(lián)系人、電話。

7.試驗單位（加蓋公章）。

來源：獸藥評審中心

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