一 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的潔凈度要求,包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 

二 無菌獸藥生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個(gè)級別:

A 級:高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺( 罩) 維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域應(yīng)當(dāng)均勻送風(fēng),風(fēng)速為 0. 45 m / s,不均勻度不超過±20%(指導(dǎo)值) 。 應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。

B 級:指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A 級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C 級和 D 級:指無菌獸藥生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表:

注:

(1)A 級潔凈區(qū)( 靜態(tài)和動態(tài)) 、B 級潔凈區(qū)( 靜態(tài)) 空氣懸浮粒子的級別為 ISO 5,以≥0. 5μm 的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。 B 級潔凈區(qū)(動態(tài)) 的空氣懸浮粒子的級別為 ISO 7。 對于 C 級潔凈區(qū)(靜態(tài)和動態(tài)) 而言,空氣懸浮粒子的級別分別為 ISO 7 和 ISO 8。對于 D 級潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。 測試方法可參照 ISO 14644-1。

(2)在確認(rèn)級別時(shí),應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器,避免≥5. 0μm 懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。 在單向流系統(tǒng)中,應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。

(3)動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行,證明達(dá)到動態(tài)的潔凈度級別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。 

三 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測:

(一)根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評估,確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

(二) 在關(guān)鍵操作的全過程中,包括設(shè)備組裝操作,應(yīng)當(dāng)對 A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。 生產(chǎn)過程中的污染( 如活生物) 可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí),應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。 A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量,應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 灌裝或分裝時(shí),由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點(diǎn)≥5. 0μm 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

(三) 在 B 級潔凈區(qū)可采用與 A 級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。 可根據(jù) B 級潔凈區(qū)對相鄰 A 級潔凈區(qū)的影響程度,調(diào)整采樣頻率和采樣量。

(四)懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。

(五)日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

(六)在 A 級潔凈區(qū)和 B 級潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5. 0μm 的懸浮粒子時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

(七)生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15 ~ 20分鐘(指導(dǎo)值)自凈后,潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

(八)應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對 C 級潔凈區(qū)和 D 級潔凈區(qū)(必要時(shí))進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。 監(jiān)控要求、警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定,但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。

(九)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù),這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

四 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。 監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法) 等。 動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。 成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

對表面和操作人員的監(jiān)測,應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。 在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外,可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)如下:

注:

(1)表中各數(shù)值均為平均值。

(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4 小時(shí),同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。 

五 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ优c微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度。 操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

六 無菌獸藥的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

潔凈度級別及最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例

C 級背景下的局部 A 級：

大容量(≥50 毫升)靜脈注射劑(含非 PVC 多層共擠膜)的灌封;容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封的高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的灌裝(或灌封)

C 級：

大容量非靜脈注射劑、小容量注射劑、注入劑和眼用制劑等產(chǎn)品的稀配、過濾、灌裝(或灌封);容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制的高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的配制和過濾;直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境

D 級

軋蓋;灌裝前物料的準(zhǔn)備;大容量非靜脈注射劑、小容量注射劑、乳房注入劑、子宮注入劑和眼用制劑等產(chǎn)品的配制(指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配)和過濾;直接接觸獸藥的包裝材料和器具的最后一次精洗

B 級背景下的A 級

注射劑、注入劑等產(chǎn)品處于未完全密封(1)狀態(tài)下的操作和轉(zhuǎn)運(yùn),如產(chǎn)品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋(2) 等;注射劑、注入劑等藥液或產(chǎn)品灌裝前無法除菌過濾的配制;直接接觸獸藥的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放;無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝

B 級

注射劑、注入劑等產(chǎn)品處于未完全密封(1) 狀態(tài)下置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)

C 級

注射劑、注入劑等藥液或產(chǎn)品灌裝前可除菌過濾的配制、過濾;直接接觸獸藥的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放

D 級 直接接觸獸藥的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌

注:

(1)軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

(2)根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。 A 級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A 級區(qū)的靜態(tài)要求。

文章來源：農(nóng)業(yè)農(nóng)村部網(wǎng)站