寵物用抗體外寄生蟲藥藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）定義與目的

寵物（犬、貓等）用抗體外寄生蟲藥是指用于防治寵物皮膚螨、跳蚤、蜱、虱子等感染引起寵物皮膚病的藥物。寵物用抗體外寄生蟲藥藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)是寵物用抗體外寄生蟲藥的劑量確定試驗(yàn)，也稱Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目的是了解不同劑量的受試藥物對(duì)靶動(dòng)物的抗體外寄生蟲效果，確定受試藥物的治療作用和劑量。

（二）適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于寵物用的抗體外寄生蟲藥物。按每種適應(yīng)癥分別進(jìn)行試驗(yàn)，首選人工誘發(fā)感染，如果條件不允許可采用自然感染病例。

選擇自然感染病例，研究受試藥物對(duì)寄生蟲成蟲的藥效；也可以選擇少量最新野外分離的寄生蟲株進(jìn)行誘導(dǎo)感染；對(duì)于稀有寄生蟲種類可以使用實(shí)驗(yàn)室保存的寄生蟲株進(jìn)行誘導(dǎo)感染。對(duì)于幼蟲階段的寄生蟲應(yīng)當(dāng)使用誘導(dǎo)感染；對(duì)于定居階段的寄生蟲只能使用自然感染病例。不能選用對(duì)藥物有耐藥性的寄生蟲種進(jìn)行本試驗(yàn)。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）試驗(yàn)動(dòng)物

1.品種：應(yīng)與藥物申報(bào)應(yīng)用的動(dòng)物相同，品種不限，采用藥物擬用的代表性動(dòng)物進(jìn)行，注明動(dòng)物品種、體型、體重、性別和年齡。避免使用可能過敏或中毒的動(dòng)物。以成年動(dòng)物為主，若藥物擬用于幼齡動(dòng)物，則需要選擇幼齡動(dòng)物。

2.來源：選用人工誘發(fā)感染時(shí)，動(dòng)物應(yīng)健康，從有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購買。如果沒有資質(zhì)證明，動(dòng)物應(yīng)來源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗(yàn)。選用符合受試藥物目標(biāo)適應(yīng)癥的自然感染病例，品種不限，性別不限，應(yīng)來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范，動(dòng)物主人能較好執(zhí)行臨床獸醫(yī)醫(yī)囑。

3.數(shù)量：采用人工誘發(fā)感染，每組不少于6只；選用自然感染病例，每組不少于30只。

4.動(dòng)物選擇標(biāo)準(zhǔn)

（1）人工誘發(fā)感染病例：選用健康成年動(dòng)物，用人工感染體外寄生蟲（蟲卵）的方法誘發(fā)寄生蟲感染，觀察用藥前后病變情況。

（2）自然感染病例：試驗(yàn)前制定試驗(yàn)動(dòng)物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，注明其品種、體型、體重、性別和年齡。了解動(dòng)物的用藥史，近期內(nèi)用過藥物的動(dòng)物不應(yīng)入選。

選擇依據(jù)是局部皮膚（或耳部）臨床癥狀和體表體外寄生蟲的檢出，計(jì)算局部病灶中體外寄生蟲的數(shù)量，確定體外寄生蟲感染的程度。每個(gè)試驗(yàn)組中的動(dòng)物應(yīng)當(dāng)加以標(biāo)記，用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行重復(fù)，并在最終的報(bào)告中標(biāo)明。

5.病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)：使用受試藥物不足推薦的給藥療程的動(dòng)物；因伴發(fā)其它疾病或需要聯(lián)合用藥，或中斷治療的動(dòng)物，均應(yīng)予淘汰。

（二）試驗(yàn)藥物

1.受試藥物：受試藥物應(yīng)與擬上市的制劑完全一致，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有合乎規(guī)定格式的說明書。受試藥物應(yīng)來源于同一批號(hào)，由申報(bào)單位自行研制并在GMP驗(yàn)收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。

2.對(duì)照藥物：對(duì)照藥物應(yīng)當(dāng)是已經(jīng)在我國批準(zhǔn)上市，與受試藥物作用相似、適應(yīng)癥相同的藥物。由申報(bào)單位提供，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。

（三）給藥方案

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時(shí)間和療程等。對(duì)照藥物應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的說明書給藥。

（四）試驗(yàn)周期

對(duì)于人工誘發(fā)感染，從受試動(dòng)物被人工感染體外寄生蟲出現(xiàn)局部臨床癥狀（紅疹、瘙癢、抓撓、皮屑、掉毛或斷毛等）后，按照受試藥物的適應(yīng)癥與用藥說明進(jìn)行給藥。

對(duì)于自然感染病例，根據(jù)體外寄生蟲的生活周期，確定抗體外寄生蟲藥物的試驗(yàn)周期，按照受試藥物的適應(yīng)癥與用藥說明給藥。停藥后7天內(nèi)至少隨訪1次。

（五）試驗(yàn)分組

1.選用人工誘發(fā)感染，單方制劑試驗(yàn)要求分成以下六組：

（1）空白對(duì)照（不感染不給藥）組；

（2）感染不給藥組（陰性對(duì)照組）；

（3）受試藥物推薦劑量加倍組；

（4）受試藥物推薦劑量組；

（5）受試藥物推薦劑量減半組；

（6）藥物對(duì)照組（陽性對(duì)照組）。

2.選用自然感染病例，單方制劑試驗(yàn)要求分成以下五組：

（1）空白對(duì)照（不給藥）組；

（2）受試藥物推薦劑量加倍組；

（3）受試藥物推薦劑量組；

（4）受試藥物推薦劑量減半組；

（5）藥物對(duì)照組（陽性對(duì)照組）。

3.如為復(fù)方制劑還應(yīng)增設(shè)單個(gè)藥物的推薦劑量組。

（六）觀察指標(biāo)

詳細(xì)觀察并記錄試驗(yàn)開始前、試驗(yàn)開始后、給藥過程中和停藥后各個(gè)階段受試動(dòng)物的生理狀態(tài)、臨床癥狀，以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、消失和轉(zhuǎn)歸情況；并按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢測必要的血液常規(guī)指標(biāo)和生化指標(biāo)；檢測與抗體外寄生蟲效果有關(guān)的指標(biāo)，并盡量使用定量指標(biāo)來評(píng)估藥效。

1.臨床檢查：進(jìn)行臨床全身檢查，包括體溫、呼吸、心率等常規(guī)指標(biāo)；局部檢查體表瘙癢程度、皮膚破損程度、紅疹或膿疹的數(shù)量，皮膚病灶的部位與分布情況等，觀察臨床癥狀的變化情況。

2.外寄生蟲檢查：檢測與驅(qū)蟲效果有關(guān)的指標(biāo)。取患部皮膚，顯微鏡下觀察并計(jì)算局部病灶中體外寄生蟲的數(shù)量。

對(duì)于跳蚤感染，通過跳蚤數(shù)量、蚤糞分布與數(shù)量等，確定藥效。

對(duì)于虱子感染，通過皮膚病灶的程度、拔毛檢查等，確定藥效。

對(duì)于蜱叮咬性皮炎，根據(jù)蜱的數(shù)量和皮膚病損情況確定藥效。

對(duì)于疥螨感染，通過刮皮檢查確定疥螨的數(shù)量，結(jié)合局部皮膚癥狀綜合判斷藥效。

對(duì)于蠕形螨病，通過刮皮檢查蠕形螨的數(shù)量和細(xì)菌繼發(fā)性感染的情況，結(jié)合皮膚病灶的分布和程度綜合判斷藥效。

對(duì)于耳螨感染，通過外耳道分泌物的檢查，結(jié)合耳螨的數(shù)量與耳部炎性病灶的減輕程度，綜合判斷藥效。

3.病理剖檢：應(yīng)對(duì)死亡的試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行病理剖檢，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)的組織病理學(xué)檢查，并提供照片，以確定死亡與藥物之間是否存在一定關(guān)系。

（七）統(tǒng)計(jì)分析

選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析程序，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。將受試藥物組間、受試藥物組與對(duì)照組（包括空白對(duì)照組、藥物對(duì)照組或感染對(duì)照組）進(jìn)行顯著性比較，確定受試藥物的治療效果及其劑量。

（八）結(jié)果評(píng)價(jià)

藥效評(píng)價(jià)以皮膚（或耳部）中體外寄生蟲數(shù)量變化指標(biāo)為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床癥狀作綜合判斷。檢查每只動(dòng)物的體外寄生蟲數(shù)（和蟲卵數(shù)），計(jì)算蟲體（蟲卵）減少率，按以下標(biāo)準(zhǔn)判斷各組的藥效：

1.有效：用藥治療期間和用藥結(jié)束后，皮膚（或耳部）的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率≥90%，患部無瘙癢，無紅疹、皮屑或試驗(yàn)動(dòng)物自我啃咬的損傷。

2.無效：用藥治療期間和用藥結(jié)束后，皮膚（或耳部）的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率<90%，患部仍有瘙癢，紅疹、皮屑等，動(dòng)物自我啃咬性損傷明顯存在。

對(duì)于人工誘發(fā)感染試驗(yàn)，受試藥物組應(yīng)與感染不給藥組的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率有顯著性差異（p<0.05）。

對(duì)于自然感染試驗(yàn)，受試藥物組應(yīng)與空白對(duì)照（不給藥）組的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率有顯著性差異（p<0.05）。

三、試驗(yàn)報(bào)告

為公正、科學(xué)地評(píng)價(jià)藥物療效，對(duì)試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容做如下要求：

1.試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>

2.試驗(yàn)時(shí)間與地點(diǎn)。

3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、負(fù)責(zé)人、參加者姓名和電子郵箱。

4.對(duì)照藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)和用法與用量。受試藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號(hào)等。

5.總結(jié)評(píng)價(jià)該藥物的療效，確認(rèn)受試藥物的適應(yīng)癥、推薦劑量、給藥方法、給藥次數(shù)和給藥間隔等。

6.試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)有詳細(xì)的試驗(yàn)原始記錄。原始資料保存處、聯(lián)系人、電話。

7.試驗(yàn)單位（加蓋公章）。

來源:獸藥評(píng)審中心

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